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段建春教授带你全面了解肺来源神经内分泌肿瘤治疗策略！4月23-24日，年CSCO指南会在北京以线上线下相结合的方式召开。本次CSCO指南的更新结合了国内外最新的循证医学证据，目的是为推动国内的肿瘤临床治疗更加规范化，本次会议共计11个专场、将由国内各肿瘤领域知名专家以讲座和报告的形式对各癌种指南进行解读。其中中医院的段建春教授进行了《支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗》的分享。神经内分泌肿瘤可发生于全身各个部位，最常见是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。肺支气管神经内分泌瘤仅次于以上肿瘤，根据其恶性程度、有丝分裂相和Ki-67指数等可分为小细胞神经内分泌肿瘤（小细胞肺癌）、大细胞神经内分泌肿瘤、不典型类癌和类癌。根据肿瘤的美国癌症联合会（AJCC）TNM分期，如有根治性手术切除机会，应首选根治性手术切除。按照不同的病理类型、分期以及肿瘤是否伴分泌有生物学活性的激素引起的相关临床症状，决定后续是否行全身治疗。可切除支气管肺神经内分泌肿瘤的治疗治疗原则为I~II期及可手术IIIA期患者I级推荐治疗方案为肺叶切除术或其他解剖性切除+纵隔淋巴结清扫或采样，可手术IIIA期患者II级推荐治疗方案为若术后病理为不典型类癌（中级别），推荐观察；或细胞毒药物化疗。可切除胸腺神经内分泌肿瘤的治疗治疗原则为，对于I~II期的患者，I级推荐治疗方案为手术切除；对于IIIA~IIIB期的根治性切除且切缘阴性的患者，I级推荐治疗方案为定期随访。姑息性切除/或切缘阳性的患者I级推荐治疗方案为推荐观察，III级推荐治疗方案为反疗±化疗；对于不典型类癌，较典型类癌需采取更积极的治疗手段。局部支气管/胸腺不可切除神经内分泌肿瘤的治疗需根据患者的肿瘤是否存在生长抑素受体阳性和/或激素症状判断使用奥曲肽或兰瑞肽，以及根据肿瘤级别是否需要含铂化疗或放疗。远处转移性支气管肺/胸腺神经内分泌肿瘤的治疗需根据肿瘤负荷及类型进行分层，对于无症状的典型类癌患者可选择观察，疾病明显进展时考虑后续用药。对于临床显著肿瘤负荷和典型类癌或进展期征象或不典型类癌患者，部分患者可选择观察，或者选用更为积极的全身治疗方案；若一线治疗中出现疾病进展，推荐更换后续治疗方案。多发性肺结节或微小瘤及多发性先天性肺神经内分泌细胞增长生相对而言发生率更低，恶性化程度也更低。这部分患者推荐观察，每12~24个月复查胸部CT，若出现新症状可采用后续的治疗方案。免疫治疗在神经内分泌肿瘤的探索SWOGDART研究是一项CTLA-4抑制剂伊匹木单抗联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗罕见肿瘤的篮子试验。主要研究终点为客观缓解率（ORR）。32例接受治疗的患者均为既往经2线以上治疗失败者。其中18例为高级别低分化神经内分泌肿瘤（NECs）；胃肠来源15例，肺来源6例。总体ORR为25%。CA-试验是一项伊匹木单抗联合纳武利尤单抗针对罕见癌症的多中心、非随机、开放标签的II期研究。该试验将患者纳入3个肿瘤组（罕见上消化道肿瘤、罕见妇科肿瘤和神经内分泌瘤），研究终点为疾病控制率（DCR）。研究纳入了经既往治疗失败的29例神经内分泌肿瘤（NENs）患者，其中16例高分化神经内分泌肿瘤（NETs），13例NECs。肺为主要来源部位占39%，25%为胰腺来源。DCR为72%，ORR为24%，典型支气管类癌的有效率为33%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.8个月和14.8个月。前瞻性II期研究DUNE试验探索了CTLA-4抑制剂曲美木单抗联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗用于标准治疗失败的NENs的疗效。该试验共纳入例患者，肺队列27人，9个月时的DCR为7.4%。肺类癌/不典型类癌队列的疗效与PD-L1的表达有关，PD-L1阳性患者的免疫相关的客观缓解率（irORR）为16%，而阴性者为0%（P=0.)。类癌综合征评估与治疗类癌综合征的评估与治疗相较去年的指南内容并无更新。仍需进行生化检测及超声心动图或影响学评估，判断患者疾病进展的情况。大细胞神经内分泌肿瘤的治疗大细胞神经内分泌肿瘤（LCNEC）是介于类癌和小细胞肺癌（SCLC）之间恶性程度相对较高的一类肿瘤，整体治疗原则基于患者的TNM分期，I~III期患者的I级推荐治疗方案为手术切除，术后化疗可参考小细胞肺癌SCLC化疗方案。对于IV期不可手术的患者主要参考SCLC患者的化疗方案。LCNEC存在不同的分子亚型，有小细胞样的LCNEC和非小细胞样的LCNEC，主要根据RB1、TP53以及KRAS基因缺失突变情况进行分型。目前对于进展期及晚期的LCNEC患者的治疗策略选择仍存在争议，美国临床肿瘤学会同时推荐SCLC与NSCLC的治疗方案用于LCNEC。但最近一项基于基因组研究结果表明，RB1野生型和/或表达RB1蛋白的LCNEC按NSCLC化疗方案治疗，OS明显优于SCLC化疗方案。对于LCNEC，胸部放疗或预防性脑照射的作用目前仍不清楚，没有证据表明放疗能使该类患者获益。免疫疗法可延长IV期LCNEC患者生存一项回顾性分析，纳入了37例年至年就诊于大卫杜夫癌症中心的晚期LCNEC患者，其中23例接受了免疫检查点抑制剂（ICI）治疗，14例未接受ICI治疗。此外，同时收集了年至年间接受纳武利尤单抗单药治疗的非LCNECNSCLC的患者信息和疗效（N=），研究结果显示晚期LCNEC患者接受免疫治疗可观察到生存获益（ICIvsNoICI：14.5个月vs10.3个月）且其免疫治疗的疗效与NSCLC人群相似（P=0.23）。年一项以色列和美国四家癌症中心的真实世界回顾性研究显示，ICI可以显著提高进展期LCNEC患者的OS。与未接受ICI治疗的晚期LCNEC相比，接受ICI患者的中位OS有显著延长（12.5个月vs8.4个月）从不同的分层分析中可见，不同分型的患者的疗效可能不同。对于神经内分泌肿瘤未来的治疗方案，段建春教授认为免疫治疗是非常值得探索的方向，鉴于这部分肿瘤的发病率较低，所以需要通过一些篮子研究来探索免疫治疗对于这部分患者的疗效。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Silvia

责任编辑：大力

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